Der internationale Erfolg stellte sich 2002 durch die Zusammenarbeit mit der Dogma-Regisseurin Susanne Bier ein. In dem Beziehungsdrama Open Hearts spielt Nikolaj Lie KlaasJoachim, der plant seine Freundin Cæcilie (gespielt von Sonja Richter) zu heiraten. Die Zukunftspläne werden über den Haufen geworfen, als der junge Mann angefahren wird und eine Querschnittlähmung davonträgt. Das Werk in weiteren Rollen mit Paprika Steen und Mads Mikkelsen besetzt, stand in der Gunst von Kritikern und Kinopublikum und wurde mit zahlreichen Auszeichnungen bedacht, darunter die Preise der dänischen Filmakademie und des Verbands der dänischen Filmkritiker als Bester Film des Jahres. Unter den Gewinnern war auch Nikolaj Lie Klaas, der noch nicht einmal dreißig Jahre alt als Bester Nebendarsteller zum dritten Mal mit der Bodil und dem Robert ausgezeichnet wurde.
Der Erfolg blieb Kaas 2003 mit der Rolle in Ivanhoe am Königlichen Theater treu, sowie 2004 mit dem Drama Brothers – Zwischen Brüdern in dem er erneut mit der Regisseurin Susanne Bier zusammenarbeitete und Ulrich Thomsen und Connie Nielsen seine Filmpartner waren. Kaas der mittlerweile zu den bekanntesten Akteuren des dänischen Kinos zählt arbeitete bis 2006 an sechs Filmproduktionen, darunter Scott Z. Burns Drama The Half Life of Timofey Berezin in dem er an der Seite von Paddy Considine und Radha Mitchell seinen Einstand im internationalen englischsprachigen Kino feierte. Nach einer Rolle in der deutschen Fernsehproduktion Der Kommissar und das Meer (2008) folgte 2009 mit dem Part des Mr. Gray in Ron Howards Literaturverfilmung Illuminati (2009)neben Tom Hanks und Ayelet Zurer eine weitere Rolle im internationalen Kino.
Nikolaj Lie Kaas ist seit 2008 mit der Maskenbildnerin Anne Langkilde verheiratet. Sein sieben Jahre älterer Bruder Jeppe Kaas ist Komponist und ebenfalls Schauspieler. Mit ihm stand er u. a. gemeinsam 2003 in Dänische Delikatessen (2003) vor der Kamera. Parallel zu seiner Laufbahn als Filmschauspieler verfolgt er auch eine erfolgreiche Theaterkarriere. So wurde Kaas für seine Interpretation des Peer Gynt am Königlichen Theater von Kopenhagen mit dem renommierten Reumert-Theaterpreis als Bester Hauptdarsteller ausgezeichnet.
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